Бивалос 2,0 г. (стронция ранелат) №28 гранулы для приготовления раствора (уп.) — 16 240 ₸

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

от «____»______________201__г.

 № _______

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства 

БИВАЛОС

 

Торговое  название

Бивалос

 

Международное непатентованное название

Нет

 

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 2 г

 

Состав

1 пакетик содержит 

активное вещество –  стронция ранелат 2,632 г, эквивалентно стронция ранелату безводному 2 г,

вспомогательные вещества:  аспартам (Е951), маннитол (Е421), мальтодекстрин. 

 

Описание

Порошок желтого цвета. Приготовленная суспензия представляет собой мутноватый раствор бледно-желтого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний костей. Другие препараты, влияющие на  структуру и минерализацию костей. Стронциум ранелат

Код АТХ М05ВХ03

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Стронция ранелат состоит из 2 атомов стабильного стронция и 1 молекулы ранеловой кислоты, эта органическая составляющая дает возможность наилучшего компромисса с точки зрения молекулярного веса, фармакокинетики и переносимости лекарственного препарата. По причине высокой полярности ранеловой кислоты, ее абсорбция, распределение и связывание с белками плазмы низки. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности. Абсорбированная ранеловая кислота в неизмененном виде быстро выводится почками.

Абсорбция

После перорального приема дозы 2 г абсолютная биодоступность стронция составляет около 25% (в пределах от 19% до 27%). Максимальная концентрация в плазме  (Сmax) достигается через 3-5 часов. Стабильная концентрация препарата в плазме достигается после 2 недель лечения. Одновременный прием стронция ранелата с кальцием или пищей снижает биодоступность стронция приблизительно на 60-70% по сравнению с таковой при приеме препарата через 3 часа после еды. Учитывая относительно медленную абсорбцию стронция, следует избегать приема пищи или кальция как до, так и после приема Бивалоса. 

Распределение 

Приблизительный объем распределения стронция составляет 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы низкое (25%), стронций обладает высоким сродством к костной ткани. Измерения концентрации стронция в биоптатах кости подвздошного гребня, произведенных у пациенток, проходивших лечение стронция ранелатом в дозировке 2 г в день в течение периода времени до 60 месяцев, указывают на то, что концентрации стронция в кости могут достигать плато приблизительно после 3 лет лечения.

Данных о кинетике стронция из кости вне терапии нет.

Биотрансформация 

Стронций не подвержен метаболизму. Стронция ранелат не ингибирует ферменты цитохрома Р450.

Выведение 

Выведение стронция зависит от времени и дозы. Эффективный период полувыведения составляет около 60 часов. Выведение стронция происходит через почки и желудочно-кишечный тракт. Клиренс стронция в плазме составляет около 12 мл/мин (CV 22%), а почечный клиренс – около 7 мл/мин (CV 28%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Женщины пожилого возраста

Данные о фармакокинетике в популяции не выявили связи между возрастом и видимым клиренсом в целевой популяции.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациенток с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), клиренс стронция уменьшается одновременно с клиренсом креатинина (снижение приблизительно на 30% в рамках клиренса креатинина от 30 до 70 мл/мин), а следовательно приводит к росту уровня стронция в плазме. В исследованиях III фазы при включении у 85% пациентов клиренс креатинина составил от 30 до 70 мл/мин, а у 6% - меньше 30 мл/мин, в среднем клиренс креатинина составил 50 мл/мин.

У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести почечной недостаточности корректировки дозы не требуется.

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данных о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью нет. С учетом фармакокинетических параметров стронция корректировки дозы у данной категории пациентов не требуется.

Дети и подростки

Данные об эффективности и безопасности ранелата стронция отсутствуют, поэтому прием препарата лицами этих возрастных групп не рекомендуется.
 

Фармакодинамика

In vitro стронция ранелат:

- стимулирует костную формацию в структуре костной ткани, а также репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; 

- уменьшает костную резорбцию за счет снижения дифференциации остеокластов и резорбционной активности. 

В результате костный обмен перестраивается в пользу костной формации. 

Попадание стронция в костную ткань происходит, в основном, за счет адсорбции на поверхности костного кристалла, стронций лишь в небольшой степени заменяет кальций в кристалле апатита во вновь сформировавшейся кости. Cтронция ранелат не изменяет характеристик костной ткани. Комбинированное действие распределения стронция в кости и повышенной радиационной абсорбции стронция в сравнении с кальцием, ведет к росту измерений минеральной плотности костной ткани (МПКТ) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Имеющиеся данные указывают на то, что замеренное изменение МПКТ за 3 года лечения препаратом Бивалос при дозе 2 г в день на 50% вызвано именно этими факторами. Эту особенность следует принимать во внимание при интерпретации изменений МПКТ в ходе лечения препаратом. В исследованиях III фазы, в ходе которых была продемонстрирована эффективность лечения препаратом в предупреждении переломов, замеренная средняя МПКТ при лечении Бивалосом увеличилась по сравнению с исходными показателями приблизительно на 4% в год в поясничном отделе позвоночника и на 2% в год в районе шейки бедра. Таким образом, за 3 года МПКТ увеличилась на 13-15% и 5-6% соответственно, в зависимости от исследования.

Установлено, что при применении стронция ранелата, начиная с третьего месяца лечения и в течение 3 лет наблюдалось повышение биохимических маркеров костной формации (специфической костной щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа), а также снижение биохимических маркеров костной резорбции (взаимосвязанных С-телопептидов в сыворотке и N-телопептидов в моче).

Кроме фармакологического эффекта ранелата стронция наблюдалось незначительное снижение концентраций кальция и паратиреоидного гормона в сыворотке, рост концентрации фосфора и общей активности щелочной фосфатазы без клинических последствий.

Клиническая эффективность

Лечение постменопаузального остеопороза 

Программа исследований эффективности препарата в предотвращении переломов костей состояла из двух плацебо-контролируемых исследований: SOTI и TROPOS. В исследование SOTI включили 1649 женщин в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПКТ поясничного отдела позвоночника и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 70 лет. В исследование TROPOS включили 5091 женщину в период постменопаузы с установленным диагнозом остеопороза (с низкой МПКТ шейки бедра и наличием переломов в анамнезе более чем у половины женщин), средний возраст участниц исследования составил 77 лет. В обоих исследованиях участвовали 1556 пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (что составило 23,1% всей исследуемой популяции). Кроме применения стронция ранелата в дозе 2 г/сут или плацебо, пациенты на протяжении всего периода исследований принимали добавки кальция и витамина D. 

Прием препарата Бивалос снижал относительный риск развития новых случаев переломов позвонков на протяжение 3 лет на 41% (исследование SOTI). Эффект был статистически достоверным, начиная с 1-го года исследования. Подобные преимущества продемонстрированы и у женщин с наличием множественных переломов до начала исследования. Относительный риск переломов позвонков с наличием клинической симптоматики (определяли как переломы, сопровождающиеся болью в спине и/или уменьшением роста минимум на 1 см) снизился на 38%. Применение Бивалос также сопровождалось уменьшением количества случаев снижения роста минимум на 1 см. Результаты изучения качества жизни с помощью оценки по специальной шкале QUALIOST, а также по балльной шкале общего самочувствия на основе общей шкалы анкеты SF-36 продемонстрировали преимущества препарата. Эффективность препарата в снижении риска развития новых случаев переломов позвонков подтверждена в исследовании TROPOS, в том числе у пациентов с остеопорозом, не имевших переломов до начала лечения.

Анализ объединенных данных исследований SOTI и TROPOS показал, что у пациентов в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование Бивалос® снижал относительный риск развития новых переломов позвонков на 32% на протяжении 3 лет исследования. Среди пациентов без переломов в анамнезе, но как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения переломов, у которых перед лечением показатели МПКТ поясничного отдела позвоночника и/или шейки бедра находились в диапазоне, характерном для остеопении, применение препарата Бивалос® на протяжении 3 лет лечения снижало риск развития первого перелома позвонков на 72%. 

После проведения исследования TROPOS анализ данных проводили в подгруппе пациентов в возрасте старше 74 лет с высоким риском переломов — Т-критерий МПК шейки бедра ≤–3 SD (диапазон, использованный в исследовании, соответствовал –2,4 SD по NHANES III). В этой группе (n=1977, то есть 40% пациентов, которые принимали участие в исследовании TROPOS) Бивалос® на протяжении 3 лет лечения снижал риск переломов шейки бедра на 36%. 

 

Показания к применению

- остеопороз в постменопаузе с целью снижения риска переломов позвоночника и бедра

 

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 1 пакетик (2 г), 1 раз в день, перорально, в перерыве между приемами пищи. Учитывая медленную абсорбцию, препарат рекомендуется принимать перед сном, желательно не ранее, чем через 2 часа после еды. 

Перед применением гранулы растворяют в не менее чем 30 мл воды (приблизительно 1/3 стакана). Несмотря на то, что исследования подтвердили стабильность препарата в суспензии в течение 24 часов, суспензию следует принимать немедленно после приготовления.

С учетом природы заболевания стронция ранелат предназначен для длительного применения. 

Пациенты, принимающие стронция ранелат, должны принимать витамин D и кальцийсодержащие добавки, если их содержание в пище не соответствует принятой норме.

Пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.

 

Побочные  действия

Безопасность препарата при длительном применении оценивали у женщин с остеопорозом в постменопаузальный период, получающих стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение 60 месяцев на протяжении III фазы клинических испытаний. В исследованиях участвовали около 8000 пациентов. Средний возраст на момент включения в исследование составил 75 лет, а 23% пациентов из числа включенных в исследование были в возрасте 80–100 лет. Отсутствовали какие-либо расхождения в характере побочных явлений, независимо от того, были пациенты младше или старше 80 лет на момент включения в исследование. Побочные эффекты, как правило, были слабо выражены и обратимы. Чаще всего отмечали такие побочные эффекты, как тошнота и диарея, обычно в начале лечения. Отмена терапии была обусловлена в основном тошнотой. В III фазе клинических исследований, которые длились больше 5 лет установлено, что годовая частота случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении стронция ранелата составила около 0,7%, при относительном риске 1,4 (ДИ 1,0; 2,0). 

Сообщалось о следующих побочных реакциях, возникающих во время клинических и/или постмаркетинговых исследований со стронция ранелатом. 

Побочные реакции, в отношении которых была вероятна связь с лечением стронция ранелатом в III фазе клинических исследований, указаны ниже и распределены по частоте (частота случаев по сравнению с плацебо): очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).

 

Часто (>1/100 и <1/10)

- головная боль, нарушение сознания, потеря памяти

- тошнота, диарея, жидкий стул

- дерматит, экзема

- венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

- повышение активности креатинфосфокиназы (КФК)а

Нечасто (>1/1000 и <1/100)

- судороги

Частота неизвестнаб

- рвота

- боль в области живота

- раздражение слизистой оболочки рта, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки полости рта

- повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

- проявления реакции гиперчувствительности со стороны кожи, включая кожную сыпь, зуд, крапивницу, ангиоэдему

- случаи тяжелых реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и Dress-синдром, алопеция

- костно-мышечная боль, включая спазмы мышц, миалгию, боль в костях, артралгию и боль в конечностях

- периферические отеки

- повышение температуры тела (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности на коже)

- спутанность сознания

- гиперреактивность бронхов

- угнетение функции костного мозга

- эозинофилия (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

- лимфаденопатия (одновременно с проявлениями реакций гиперчувствительности со стороны кожи)

 

а     Костно-мышечная фракция в 3 раза выше верхней границы нормы.

б      Постмаркетинговые исследования 

В большинстве случаев эти показатели спонтанно нормализовались без изменения схемы лечения.

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или  вспомогательным компонентам препарата

 

Лекарственные взаимодействия

Пища, молоко и молочные продукты, а также лекарственные препараты, содержащие кальций, могут снизить биодоступность стронция ранелата приблизительно на 60-70% (рекомендуемый интервал между приемом препарата и пищи составляет не менее 2 часов).

Двухвалентные катионы способны образовывать в желудочно-кишечном тракте единые комплексы с пероральными тетрациклинами и хинолонами, что ведет к снижению их абсорбции, в связи с чем следует избегать одновременного приема стронция ранелата с лекарственными препаратами этого типа. В качестве профилактической меры следует прервать прием Бивалоса на время лечения пероральными тетрациклинами или хинолонами.

Прием гидроксидов алюминия и магния одновременно с стронция ранелатом либо за 2 часа до приема препарата приводит к небольшому снижению абсорбции стронция ранелата (снижение AUC на 20-25%), следовательно, предпочтительно принимать антацидные препараты как минимум через 2 часа после приема Бивалоса. Однако, такой режим приема оказывается непрактичным, если учесть, что Бивалос рекомендуется принимать перед сном, в таких случаях одновременный прием указанных препаратов допустим.

Взаимодействия с витамином D, который дополнительно принимается перорально, не отмечено.

В ходе клинических исследований с участием целевой популяции не было обнаружено доказательств клинического взаимодействия или релевантного роста уровня стронция в крови при приеме лекарственных препаратов, которые, предположительно, будут часто предписываться для параллельного приема с Бивалосом. К ним относятся: нестероидные противовоспалительные препараты (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (парацетамол), блокаторы Н2-гистаминорецепторов и блокаторы протонного насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, 

органические нитраты и другие сосудорасширяющие препараты для лечения сердечных заболеваний, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II, селективные агонисты бета-2-адренорецепторов, оральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепина.

 

Особые указания

При применении Бивалоса рекомендуется периодически проводить оценку функии почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Ввиду отсутствия данных о безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью назначение Бивалоса пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин не рекомендуется.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение стронция ранелатом сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости венозной тромбоэмболией, включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена. При лечении больных из группы риска венозной тромбоэмболии или больных с возможным повышением риска особое внимание должно уделяться специфическим признакам и симптомам венозной тромбоэмболии, а также проведению адекватной профилактики этого осложнения.

Получены сообщения о случаях развития реакций гиперчувствительности тяжелой степени в период применения препарата, включающих кожную сыпь, которая сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром характеризуется возникновением сыпи, лихорадки, эозинофилии и системных симптомов (аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия и интерстициальное поражение легких). Чаще всего DRESS-синдром развивается через 3–6 недель после начала применения препарата. После прекращения приема препарата и начала терапии глюкокортикостероидами (ГКС) прогноз благоприятный. Выздоровление может быть постепенным. После отмены ГКС-терапии возможно возобновление симптоматики. 

Следует предупреждать пациентов о необходимости незамедлительного прекращения приема препарата и обращения к врачу в случае возникновения сыпи. Пациенты, прекратившие лечение препаратом вследствие развившихся реакций гиперчувствительности или других серьезных аллергических реакций, не должны возобновлять его прием в дальнейшем. 

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки концентрации кальция в крови и моче. Для более точной оценки следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Препарат содержит аспартам, который в организме трансформируется до фенилаланина, что необходимо учитывать у больных фенилкетонурией.

Беременность и лактация

Бивалос предназначен только для приема женщинами в постменопаузе.

При подтверждении факта беременности прием препарата следует прекратить.

Стронций выделяется с грудным молоком. Не следует применять Бивалос кормящим женщинам. 

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность назначения препарата детям и подросткам не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами

Стронция ранелат не влияет или влияет ничтожно мало на способность к вождению автомобиля и управлению машинным оборудованием и механизмами.

 

Передозировка

После эпизодов передозировки в ходе клинических испытаний (до 4 г в сутки при максимальной длительности 147 дней) клинически значимых явлений не наблюдалось.

Лечение: прием молока или антацидных препаратов может помочь уменьшить абсорбцию активного вещества. В случае значительной передозировки следует вызвать рвоту для того, чтобы вывести из организма неабсорбированное активное вещество.

 

Форма выпуска и упаковка

Гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь, 2 г. По 4 г порошка помещают в двухслойные пакетики из бумаги/полиэтилена/фольги алюминиевой/полиэтилена. 

По 28 пакетиков вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30С.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту 

 

Производитель 

Les Laboratoires Servier Industrie (Ле Лаборатуар Сервье Индастри), Франция

 

Владелец регистрационного удостоверения

Les Laboratoires Servier (Ле Лаборатуар Сервье), Франция

                                  

 

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

 

Представительство Les Laboratoires Servier в РК

050020, г.Алматы, пр-т Достык 310г, Бизнес центр, 3 этаж 

Тел.: (727) 386 76 62,  386 76 63, 386 76 64, 386 76 70, 386 76 71 

Факс: (727) 386 76 67