Эсмия 5мг (улипристал) №28 таблетки (уп.) — 45 710 ₸

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя 

Комитета фармации

Министерства здравоохранения 

Республики Казахстан

от «__»_______201  года 

№_____________

 

Инструкция по медицинскому применению 

лекарственного средства 

ЭСМИЯ®

 

Торговое название

Эсмия®

 

Международное непатентованное название 

Улипристал

 

Лекарственная форма

Таблетки, 5 мг

 

Состав 

Одна таблетка содержит 

активное вещество – улипристала ацетат 5,00 мг 

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

 

Описание 

Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «ES5» на одной стороне 

 

Фармакотерапевтическая группа

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Другие половые гормоны и модуляторы половой системы. Модуляторы рецепторов прогестерона. Улипристал.

Код АТХ G03XB02

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приёма внутрь дозы 5 мг или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 час после приёма максимальной концентрации (Cmax) 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл, соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-∞) составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нг•ч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приёма Cmax составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC0-∞ 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг•ч/мл, соответственно. Приём улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней Cmax примерно на 45 %, удлинению времени достижения максимальной концентрации (tmax) (от медианы 0,75 ч до 3 ч) и 25 % повышению AUC0-∞, по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток улипристала ацетата.

Распределение

Улипристала ацетат в высокой степени (> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности.

Улипристал и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74 ± 0,32 для улипристала ацетата.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его действия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10 % вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 

38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в  клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, и 3A4, и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов. 

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1). 

Отдельные популяции 

У женщин со сниженной почечной или печеночной функцией фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводились. Из-за CYP-опосредованного метаболизма нарушения функции печени оказывают воздействие на выведение из организма улипристала ацетата в сторону его увеличения.

Отдельные категории пациентов

Фармакокинетические исследования улипристала ацетата не проводились у женщин с нарушением функции почек и печени. Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован системой цитохрома P450, ожидается влияние нарушения функции печени на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции. Применение препарата Эсмия противопоказано у пациенток с заболеваниями печени.

Фармакодинамика

Улипристала ацетат – активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом. 

Эндометрий 

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приёма препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередная менструация, а следующая не наступает до прекращения лечения. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с модулятором рецепторов прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60 % пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Они обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия. 

Примерно у 5 % пациенток детородного возраста с тяжёлыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У 

10-15 % пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% пациенток после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или дольше 3 месяцев после окончания курсов лечения, следует провести стандартное обследование для исключения других заболеваний. 

Лейомиома

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров. 

Гипофиз 

При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл. 

При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 месяцев лечения. 

 

Показания к применению

- для одного курса предоперационной терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.

- для курсовой терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста, у которых хирургическое лечение не применимо.

 

Способ применения и дозы 

Терапию препаратом Эсмия® необходимо начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения миомы матки.

Внутрь по 5 мг (1 таблетка) 1 раз в день независимо от приёма пищи курсами продолжительностью не более 3 месяцев каждый. 

Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.

Повторный курс лечения следует начинать как можно раньше на первой неделе второго менструального цикла после окончания предыдущего курса терапии. 

Лечащий врач должен проинструктировать пациентку о необходимости перерывов в применении препарата.

Исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса курсовой терапии.

В случае пропуска дозы, следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная доза не принимается, и следует просто возобновить обычный режим приёма.

При почечной недостаточности

У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. В связи с отсутствием специальных исследований улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжелым нарушением функции почек при невозможности тщательного контроля их состояния

Детский возраст

Применение улипристала ацетата по соответствующим показаниям у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин в возрасте 18 лет и старше.

 

Побочные действия 

Очень часто (≥ 1/10)

- аменорея, утолщение эндометрия 

Часто (> 1/100 дo < 1/10)

- головная боль 

- вертиго

- тошнота, боль в животе

- акне

- боли в костях и мышцах

- «приливы», киста яичника, напряженность / болезненность молочных желез, боли в области таза 

- повышенная утомляемость

- увеличение массы тела.

Нечасто (> 1/1000 дo < 1/100)

- эмоциональные расстройства 

- головокружение

- беспокойство

- сухость во рту, запор

- алопеция, сухость кожи, повышенная потливость

- боли в спине

- недержание мочи

- маточные кровотечения

- метроррагия, выделения из влагалища, неприятные ощущения в области молочных желёз

- отёки, астения

- повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации холестерина в крови

-  повышенная чувствительность к препарату

Редко (≥1/10000 дo <1/1000)

- носовое кровотечение

- диспепсия, метеоризм

- разрыв кисты яичника

- набухание молочных желёз

Частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихя данных)

- печеночная недостаточность

- ангионевротический отек

 

Утолщение эндометрия

Утолщение эндометрия носит обратимый характер после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Кроме того, обратимые изменения эндометрия, вызванные применением селективных модуляторов рецепторов прогестерона (PAEC), отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат.

Кисты яичников

Во время и после лечения отмечались функциональные кисты яичников, в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.

Маточное кровотечение

Пациентки с выраженным менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска тяжелого кровотечения, при котором может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2–3 месяца после окончания курса терапии.

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к улипристала ацетату или компонентам препарата 

- беременность и период лактации

- кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки

- рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- заболевание печени.

 

Лекарственные взаимодействия 

Гормональные контрацептивы

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении прогестероновых рецепторов. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только прогестаген-содержащих таблеток, прогестаген-рилизинг систем (внутриматочные спирали с выделением прогестагенов)) или комбинированных пероральных контрацептивов и препаратов прогестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены и их прием следует начинать спустя 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом. Также у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, в связи с чем рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения. 

Ингибиторы CYP3A4 

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели Cmax и AUC улипристала ацетата повышались в 1,2 и 2,9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1,5 раза, в то время как Cmax активного метаболита снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 р/сутки, 7 дней), мощного ингибитора CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев исследования отмечалось увеличение показателей Cmax и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2,4 раза при снижении его Cmax (изменение в 0,53 раза). 

На фоне совместного применения улипристала ацетата со слабыми ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Совместное применение улипристала ацетата с ингибиторами CYP3A4 средней и большой мощности не рекомендуется. 

Индукторы CYP3A4 

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 р/сутки, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей Cmax и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90 %. Также отмечено снижение периода полувыведения улипристала в 2,2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения) не рекомендуется. 

Лекарственные препараты, воздействующие на рН желудочного содержимого 

Применение улипристала ацетата (10 мг/день) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней Cmax на 65 %, удлинению tmax (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUC на 13 %. Применение препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, совместно с улипристала ацетатом (таблетки 10 мг) клинической значимости не имеет. Субстраты P гликопротеина 

В клинически значимых концентрациях улипристала ацетат может действовать как ингибитор P-гликопротеина при абсорбции в стенке кишечника. Одновременное применение улипристала и субстрата P-gp не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействий. Данные in vivo свидетельствуют о том, что приём улипристала (таблетка 10 мг) за 1,5 часа до приёма субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1,5 часов между приёмом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина). 

 

Особые указания 

Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность. Если до начала нового курса лечения имеется подозрение на беременность, необходимо пройти тест на беременность.

Почечная недостаточность 

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. В связи с отсутствием специальных исследований и при отсутствии постоянного наблюдения не рекомендуется применять улипристала ацетат у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью.

Поражения печени 

За время пострегистрационного применения были зарегистрированы случаи поражения печени и печеночной недостаточности.

До начала лечения необходимо проверить показатели функции печени. Нельзя начинать прием препарата, если активность трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотансферазы (АСТ)) превышает верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза (изолированно или в сочетании с повышением содержания билирубина >2 х ВГН).

При курсовой терапии показатели функции печени необходимо контролировать ежемесячно в течение первых двух курсов лечения. В дальнейшем функциональные показатели печени поверяют перед каждым новым курсом лечения и по клиническим показаниям.

Если в ходе лечения у пациентки появятся признаки и симптомы, указывающие на поражение печени (утомляемость, астения, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, анорексия, желтуха), прием препарата следует прекратить, а пациентку незамедлительно обследовать, в том числе определить показатели функции печени.

Пациентки, у которых на фоне лечения активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) превысит верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, должны прекратить прием препарата и находиться под строгим наблюдением.

Дополнительный контроль функциональных показателей печени необходимо провести через 2-4 недели после прекращения приема препарата.

Бронхиальная астма

Не рекомендуется применение препарата у женщин с тяжёлой формой бронхиальной астмы, не поддающейся коррекции пероральными глюкокортикостероидами. 

Сопутствующая терапия 

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала умеренных  (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина). 

Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения). 

Изменения эндометрия

Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется дольше 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний. 

У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия. В случае проведения повторной курсовой терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия. Это включает в себя ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструации во время периода прерывания терапии. При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений (см. «Характер кровотечений») для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий в случае если терапия осуществляется без перерывов, неизвестен.

Характер кровотечений 

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения. Если после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной курсовой терапии при выявлении измененной стойкой или непредвиденной картины кровотечений (например появлении межменструальных кровотечений) для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия) должно быть проведено соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

Максимальная исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии.

Фертильность

У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению автомобилем и механизмами, поскольку на фоне его применения отмечалось легкое головокружение. 

 

Передозировка 

Опыт передозировки улипристала ацетата ограничен. 

Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд, при этом серьезных побочных реакций зарегистрировано не было.

 

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой. 

По 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках,  с картой для пациента и бумажным конвертом  вкладывают в картонную пачку.

 

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше  30 0С. 

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Наименование и страна организации-производителя

ОАО «Гедеон Рихтер»

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

 

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения 

ОАО «Гедеон Рихтер», Будапешт, Венгрия 

 

Наименование,  адрес и контактные  данные (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей: 

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК, г. Алматы, ул. Толе Би 187 

E-mail:  info@richter.kz 

Телефон: 8-(7272)-58-26-22, 8-(7272)-58-26-23

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК, г. Алматы, ул. Толе Би 187

E-mail: pv@richter.kz

Телефон: 8-(7272)-58-26-22, 8-(7272)-58-26-23, 8-701-787-47-01